片頭痛はBlauによると予兆期，前兆期，頭痛期，回復期に分けられます．つまり患者さんは頭痛発作が始まる前から体調のさまざまな変化を経験します．しかしその全貌や症状がどれほどの時間差をもって頭痛に先行するのかは，十分に解明されていませんでした．今回ご紹介するHeadache誌の論文は，米国神経学会のポッドキャスト「Neurology Minute」でも紹介されている注目論文で，今まで見たことのいない図（図上）が書かれていて，今後の頭痛診療へのインパクトが大きいのではないかと思いました．

この研究では，成人片頭痛患者20名を対象に，60分間の半構造化インタビューを行い，患者さんが自覚する予兆とその出現タイミングを詳細に評価しています．参加者は平均43.8歳で，月あたり2〜8回片頭痛発作を持つ典型的な患者群でした．

さて結果ですが，患者はなんと36種類もの予兆を報告し，1人あたり平均13症状と，非常に多彩な症状が予兆として出現することが明らかになりました．悪心，疲労・倦怠感，光過敏，頸部痛，めまいが代表的ですが，温度過敏，思考困難，集中困難，嗅覚過敏，食欲低下など，自律神経・感覚・認知の幅広い領域が関与していました．それだけ脳の多くの領域，システムが関与するということだと思われます．また多くの患者が，予兆そのものが仕事や家事，睡眠，外出など日常生活に支障をきたすと述べており，片頭痛が頭痛発作だけの病気ではないことが分かります．

この研究で最も重要な成果は，図に示された「予兆が頭痛のどれくらい前に出るか」という時間情報です．症状ごとに平均時間・中央値・最小〜最大（いずれも単位はh）が整理されています．予兆の72％は頭痛発作の1〜6時間前に出現していました．たとえば頭痛発作に近い予兆として，悪心は平均0.8時間前，光過敏は1.0時間前，めまいは2.0時間前に現れます．一方，もっと離れて，早期から出現する症状もあり，食欲低下はなんと9.1時間前，嗅覚過敏は8.5時間前，腸蠕動の変化は6.5時間前に出現します．このように症状によっては，頭痛発作との距離が大きいため，患者自身はこれらの予兆を片頭痛の症状と思わず，誘因（トリガー）と思ってしまいます．図が見にくいので表にまとめてましたが，この表でもう１箇所，チェックすべきは人数です．これは20人の参加者のうち，何人がその症状を予兆として経験したかを示しており，各予兆の頻度がうかがえます．

また予兆期における服薬も重要なポイントです．予兆期で薬を服用している患者は8割にのぼり，その多くが「頭痛を軽減できる」「発作を防げる」と回答していました．一方で，「どの症状をサインとして薬を飲むべきか判断が難しい」という声も多く，予兆期の症状把握と内服タイミングが治療の成否に関わっている可能性があります．近年，CGRP受容体拮抗薬であるubrogepantが，予兆期に内服すると頭痛そのものを防ぎうることが臨床試験で示されました．具体的には，予兆が出た時点で服用した患者の46％は24時間以内に頭痛が起こらず，安全性も良好でした．「痛くなる前に止める」新しい治療戦略として注目されています．つまり予兆期をより深く理解することは今後の治療戦略において重要になっていくと考えられます．患者さんが自分の予兆パターンを理解し，医療者がその情報をもとに治療のタイミングを適切に指導することで，片頭痛の負担を大きく減らせる可能性があります．その意味でこの研究は非常に価値が高いと言えます．

補足ですが，現在，予兆はICD-3で「頭痛の4－72時間前に出現しうる前駆症状」と定義されていますが，今回の論文で次回改訂でこの定義が変わるのかなと思いました．Lipton RB, et al. Characterizing the patient experience during the prodrome phase of migraine: A qualitative study of symptoms and their timing. Headache. 2025;65:1355–1368. doi.org/10.1111/head.15024.

Dodick DW, et al. Ubrogepant for the treatment of migraine attacks during the prodrome: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial in the USA. Lancet. 2023 Dec 16;402(10419):2307-2316. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01683-5.